近日，华中科技大学同济医学院基础医学院郭雨松教授在Acta Materia Medica上发表了题为“Biological functions and therapeutic potential of acylation by histone acetyltransferases”的综述论文（DOI 10.15212/AMM-2023-0010），分析并讨论了组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases, HATs）酰基化修饰的生物功能和治疗潜力。

核小体是染色质的基本功能单位。核小体核心颗粒是由146bp的DNA缠绕组蛋白八聚体1.75圈形成。在组蛋白的包装过程中，组蛋白N端富含赖氨酸和精氨酸的“尾巴”会从核小体末端伸出，是翻译后修饰最普遍的位点。酰基化是一种广泛的、可逆的蛋白翻译后修饰，可调节蛋白质稳定性、酶活性、亚细胞定位，还可与其他翻译后修饰发生串扰，并调控蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用等。组蛋白酰基化是表观遗传学调控基因转录的重要组成部分，同时，非组蛋白的酰基化调节蛋白质功能，如蛋白质稳定性、活性和蛋白质-蛋白质相互作用，二者均参与生理和疾病相关的关键细胞过程。

随着基于质谱技术的蛋白质组学的发展，十余种新型的组蛋白或非组蛋白赖氨酸酰基化修饰被陆续鉴定出来，包括丙酰化（propionylation, Kpr）、丁酰化（butyrylation, Kbu）、琥珀酰化（succinylation, Ksucc）、巴豆酰化（crotonylation, Kcr）、丙二酰化（malonylation, Kmal）、戊二酰化 (glutarylation, Kglu)、2-羟基异丁酰化 (2-hydroxyisobutyrylation, Khib)、β-羟基丁酰化 (β-hydroxybutyrylation, Kbhb)、乳酰化 (lactylation, Kla)和苯甲酰化（benzoylation, Kbz）等（图1）。蛋白质酰基化由赖氨酸酰基转移酶（writer）和脱酰基酶（eraser）共同调节。到目前为止确定的新型蛋白质酰基化的“writer”和“eraser”都是之前定义的组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs)。

既往研究表明异常的酰基化修饰与肿瘤、神经系统疾病、代谢性疾病等的发生和进展密切相关，HATs的小分子修饰剂表现出巨大的治疗潜力，但目前处于临床研究阶段的药物非常有限。本文围绕组蛋白乙酰转移酶，主要综述了组蛋白和非组蛋白酰基化领域的最新发现，包括生物学功能及其与疾病的联系、结构基础及催化机制，并总结了在细胞及动物疾病模型中疗效较好的HATs的小分子抑制剂和激动剂（图2）。

靶向HAT的药物研究为肿瘤等多种疾病的治疗提供了新见解，为进一步的基础和临床研究指明了新方向，本综述为HATs相关的疾病研究和药物研发提供了有价值的参考。

图2