蛋白裂解靶向嵌合体(PROTACs)作为新型的靶向蛋白降解技术，在近几年迎来了快速发展期。在PROTAC药物研发中，一个关键考虑因素是为E3连接酶和靶蛋白选择合适的配体进行组合。利用计算策略了解PROTAC与E3连接酶或靶蛋白之间的相互作用，有助于合理设计、筛选和优化药物。

图1 PROTAC介导的蛋白质降解机理

近日，由澳门大学中药质量研究国家重点实验室、中华医药研究院的梁重恒教授团队在Acta Materia Medica（AMM）杂志上发表了一篇关于计算策略用于PROTAC药物发现的综述性文章：Computational strategies for PROTAC drug discovery。

文章指出，一些通过计算机虚拟筛选的策略已被开发用来模拟POI - PROTAC - E3三元复合体结构，包括：蛋白质-蛋白质对接；Molecular Dynamics；以及直接分析不含蛋白的PROTAC的构象结构。本文总结了近年来应用分子对接和虚拟筛选发现的多肽PROTAC药物（图1）和小分子PROTAC药物（图2），分别针对以下9个靶点蛋白：Smad3、PGD2、BRD4、BTK、EZH2、SHP2、EGFR、AR和CDK9。

传统药物发现方法耗时长，成本高，成功率低。PROTAC分子量大，建立传统的药物发现方法具有挑战性。虚拟筛选方法，尤其是分子对接可从大型化合物库中识别新的化学支架，分析药物-靶标结合，加速构效关系分析，以及预测副作用，极大降低了包括PROTAC在内的药物发现的成本。

文章同时指出，PROTAC的药物发现仍具有许多挑战：

1.还需要更多的体内数据为开发临床药物提供支持

2.E3连接酶在体内分配不均，必须考虑PROTAC在体内的分布

3.还需考虑癌症等疾病可能通过不同机制对PROTAC产生耐药

随着计算技术和人工智能的不断发展，分子对接和虚拟筛选对于未来PROTAC药物发现将会愈发具有优势。此外，随着靶蛋白以及E3的研究越来越多，可以并入PROTAC平台的配体数量也大大增加。越来越成熟的PROTAC技术，势必会为患者提供新的治疗选择。

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2022-0041

通讯作者简介：

梁重恒，澳门大学中华医药研究院和健康科学学院教授。主要研究方向为发现重要分子靶标的天然产物、金属基化合物和治疗诊断剂，特别是蛋白质-蛋白质相互作用和基因调控的调节剂。开发用于药物筛选和有害物质检测的发光高通量传感方法，用于质量控制和食品安全。这些研究领域涉及广泛，包括分子生物学、药理学、计算化学、分析化学和化学合成。在多个国际期刊发表>300篇SCI研究文章，h-index: 59 (Scopus)，总引用>10000次。