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高通量模块化点击化学构建邻苯二酚衍生物作为SARS-CoV-2 3CLpro共价抑制剂
作者:ScienceOpen    来源:   时间:2025-03-28   访问量: 73  
近日,上海中医药大学田平/高顶顶团队联合上海交通大学董佳家团队以及广州医科大学赵金存团队在Acta Materia Medica上发表了题为“High-throughput modular click chemistry synthesis of catechol derivatives as covalent inhibitors of SARS-CoV-2 3CLpro”的研究论文。文章主要基于邻苯二酚活性骨架进行“模块化点击化学”为导向的高通量化合物合成及活性筛选,从而高效获得活性更优的邻苯二酚类SARS-CoV-2 3CL蛋白酶抑制剂。
天然产物是新化学实体药物的重要来源,使用点击化学策略对多种天然产物进行结构修饰从而用于各种药理活性研究已被广泛报道。在联合研究团队前期研究中,针对天然产物库进行基于FRET的高通量活性筛选,发现羟基酪醇对SARS-CoV-2 3CL蛋白酶具有较好的抑制活性(IC50 = 2.42 ± 0.02 μM),并以共价结合的方式发挥作用。在本研究中,针对羟基酪醇进行炔基化衍生,利用董佳家教授开发的模块化点击化学反应(Nature, 2019, 574, 86.)高通量构建衍生物并进行活性筛选。结果发现,化合物P1-E11在A549-hACE2-TMPRSS2细胞模型中表现出较好的抗SARS-CoV-2病毒活性(EC50 = 4.66 ± 0.58 μM)和较低的细胞毒性(CC50 > 100 μM)。同时,P1-E11对半胱氨酸蛋白酶(Cathepsin B和Cathepsin L)具有良好的选择性。此外,通过时间依赖性实验、酶动力学研究、稀释和透析试验验证了P1-E11的不可逆共价机制。利用表面等离子体共振(SPR)实验验证了P1-E11与SARS-CoV-2 3CL蛋白酶的结合亲和力(KD = 0.57 μM)。通过分子对接与分子动力学模拟进一步揭示了P1-E11与靶蛋白的结合模式。这项研究表明了Click chemistry在基于天然产物的结构修饰中的可行性和有效性,并为这种策略在抗病毒药物发现中的应用提供新的范例。
引用本文:Wang F, Ma TC, Liu DL et al. High-throughput modular click chemistry synthesis of catechol derivatives as covalent inhibitors of SARS-CoV-2 3CLpro. Acta Materia Medica. 2024. Vol. 3(3):328-344. DOI: 10.15212/AMM-2024-0028
通讯作者简介
田平,研究员,博士生导师,现任上海中医药大学创新中药研究院副院长。主要致力于结构多样性分子的生理活性研究、基于靶点的药物设计以及中药创新药物研究。以通讯作者在Nat. Commun.、Sci. Adv.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.以及J. Med. Chem.等学术刊物上发表SCI论文80余篇。荣获德国Thieme化学期刊奖、上海市优秀学术带头人和浦东新区领军人才等奖励。主持国家自然科学基金项目6项以及上海市教委重大专项1项,作为课题负责人主持“十四五”国家重点研发计划子课题1项。其主要参与的基于中药红景天治疗急性缺血性抗脑卒中I类候选新药SHPL-49研发项目于2021年10月分别获得中国NMPA和美国FDA临床试验许可,临床Ⅰ期试验已取得预期结果,临床Ⅱ期试验正在进行中。
董佳家,上海交通大学转化医学院教授,博士生导师。主要致力于第二代点击化学-主族高价氟化物的合成及反应性能研究(六价硫氟交换,SuFEx);涉及杂原子与氟元素成键、杂氟键在特定条件下的活化转化、六价硫氟类化合物的合成、高性能有机材料的创制等方面,并对该类化合物在有机合成化学、材料化学、化学生物学和药物化学当中一系列独特的性能进行应用研究。其“模块化的点击化合物库构建方法”的工作在《自然》杂志发表,并入选该期刊2019年度十大杰出论文,美国化学会《化学与工程新闻》(C&EN) 将上述成果列为2019年度合成化学领域的三项重要成果(Sensational Syntheses of 2019)之一。2020年获第二届全国创新争先奖状和第十四届“药明康德生命化学研究奖”学者奖。
高顶顶,副研究员,硕士生导师,哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所访问学者。研究方向围绕临床需求重大疾病(恶性肿瘤、非酒精性脂肪肝、新冠肺炎等),开展基于靶标的药物设计。作为负责人主持了国家自然科学基金青年基金、上海市青年科技英才“扬帆计划”等项目;以第一作者或通讯作者(含共同)在Nat. Commun.、Sci. Adv.、及J. Med. Chem.等国际学术刊物上发表SCI论文30余篇。申请发明专利7项,授权4项。担任“Chinese Medicine and Culture”青年编委、“Acta Materia Medica”青年编委。荣获上海中医药大学“杏林青年学者”、“十大杏林菁英”。
 
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