原文献：Discovery of Digenic Mutation, KCNH2 c.1898A > C and JUP c.916dupA, in a Chinese Family with Long QT Syndrome via Whole-Exome Sequencing

先天性长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）是一类以心电图QT间期延长为主要特征的遗传性心律失常疾病。临床上患者可自发出现多形性室性心动过速、心室颤动，进而导致患者晕厥甚至发生心脏性猝死。至今已有约15个LQTS相关致病基因被报道，其中KCNQ1（LQT1）、KCNH2（LQT2）、SCN5A（LQT3）基因是LQTS的3个主要致病基因，约占LQTS患者的80%。随着基因检测在遗传性心律失常分子诊断中的应用，越来越多遗传学研究也将为临床遗传报告的解读提供参考依据。

病例描述

赵晓燕教授与董建增教授团队报道了一个LQTS的家系。在这个家系中，先证者是一名15岁的男性患儿，曾多次出现晕厥。在外院住院期间，出现尖端扭转型室速、室颤，并通过电除颤复律。患者本次入院后心电图主要表现为窦性心律，QTc为526ms，V2、V4导联出现双向T波。超声心动图与核磁共振心肌成像排除心脏结构异常。对于患者的高心脏性猝死风险，医疗团队建议植入埋藏式除颤器，但患者父母拒绝。在给予普萘洛尔的药物治疗后，患者好转出院。

患儿的父亲曾有晕厥史，心电图QTc为462ms。患儿的姑姑自述年轻时发生过晕厥，但QTc正常，为405ms。研究团队随后对先证者进行了全外显子组基因测序，检测出KCNH2基因错义突变c.1898A>C（p.N633T）与JUP基因插入移码突变c.916dupA。先证者携带的KCNH2 c.1898A>C突变遗传自其父系家庭，其中患者父亲与姑姑均携带此突变。而JUP c.916dupA突变遗传自先证者母系家庭。

LQTS家系图与家系成员携带突变情况

讨论

创新点1

该研究是KCNH2 p.N633T突变在LQTS患者中的首个报道。KCNH2编码的HERG钾离子通道α亚基主要负责心肌复极化过程中的快速延迟整流钾电流（Ikr）。该突变位于HERG钾离子通道的关键区域，膜孔区（pore region），也是致病突变的热点区域。该突变在正常东亚人群数据库中频率为0。该蛋白位点的其它氨基酸突变N633S已被ClinVar数据库收录为致病性变异。再加上蛋白有害性功能预测结果，以上证据表明该KCNH2 p.N633T突变为疾病相关的致病性突变。

该突变的发现不仅拓展了LQTS相关的致病突变谱，也进一步丰富了国人LQTS致病突变数据，为今后该类患者的遗传检测结果判读提供了切实的参考依据。

创新点2

近年来越来越多的研究关注到并非所有的遗传性心律失常为单基因遗传模式，也称孟德尔遗传模式（Mendelian inherited pattern）。有的如Brugada综合征（BrS）、早期复极综合征（ERS）均发现了2个或以上的基因突变共同作用的致病模式，这种情况下往往由1个主效基因突变加1个或多个次效变异所导致。LQTS也不例外，大约5%-10%的LQTS患者携带有多个致病基因突变。

据报道相较于单个突变的携带者，携带有多个致病突变的LQTS患者具有更严重的表型、更高的猝死风险与更早的发病年龄。大约有10%-35%的LQTS患者并未出现临床表型，这也从侧面提示了在少数病例中，基因突变并非唯一的表型决定因素。

该报道中的先证者发病年龄较早（10岁发病），并多次出现心脏性猝死事件。研究团队发现先证者同时携带JUP基因的c.916dupA突变。JUP编码的Junction plakoglobin蛋白参与心肌细胞桥粒结构的形成，是致心律失常性心肌病（ARVC）的致病基因之一。JUP c.916dupA突变能够造成JUP基因发生移码改变，干扰正常JUP蛋白的合成。然而本例中先证者并未表现出心肌结构的异常。

考虑到整个家系内携带有单一突变的家庭成员并未出现先证者类似的严重的表型，因此尚不能排除KCNH2与JUP基因突变共同作用导致的先证者临床表型。具体发生机理依赖于更深入的研究。

总结

本文首次在具有严重临床表型的LQTS患者中鉴定出KCNH2 c.1898A>C与JUP c.916dupA双基因杂合突变。这项工作不仅拓展了LQTS相关致病突变谱，同时也提示基因检测在LQTS分子诊断中的重要作用。

参考文献

1. Schwartz PJ, Ackerman MJ, Antzelevitch C, Bezzina CR, Borggrefe M, Cuneo BF, Wilde AAM. Inherited cardiac arrhythmias. Nat Rev Dis Primers. 2020;6:58.

2. Offerhaus JA, Bezzina CR, Wilde AAM. Epidemiology of inherited arrhythmias. Nature Reviews Cardiology. 2019;1–11.

3. Bezzina Connie R., Lahrouchi Najim, Priori Silvia G. Genetics of Sudden Cardiac Death. Circulation Research. 2015;116:1919–1936.

述评者背景：

申阳，临床医学博士，南昌大学第二附属医院医学遗传科主治医师，江西省医学分子重点实验室高通量测序平台骨干。江西省医学会医学遗传分会委员。主要从事单基因遗传病的遗传咨询、分子诊断与医学遗传学的研究工作，尤其擅长遗传性心脏病方向（心肌病、遗传性心律失常与离子通道病、先天性心脏大血管畸形等）。以第一作者或参与作者发表SCI文章13篇，在研国家自然科学基金1项。《Cardiovascular Toxicology》杂志编委，《Cardiovascular Innovations and Applications》杂志青年编委。

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