放疗（RT）是癌症治疗的基石之一，但肿瘤细胞的“顽强抵抗”常常令治疗陷入僵局。DNA损伤修复激活、细胞周期异质性、严重的缺氧微环境以及免疫抑制，构成了肿瘤耐药的“四大护法” 。传统的化学增敏剂虽然有效，但往往面临靶向性差、毒副作用大且在肿瘤内滞留时间短的困境 。

主要内容

近日，BIO Integration期刊发表了一篇题为 “Advances in the Application of Living Cells in Tumor Radiosensitization” 的综述 (Review)文章。该研究系统总结了利用真核细胞（干细胞、免疫细胞、血细胞）和原核细胞（细菌、蓝藻）作为“活体药物载体”和“微环境调节剂”的最新进展，揭示了活细胞如何通过多维协同机制打破肿瘤耐药壁垒，为精准放疗提供了全新的生物学解决方案。

核心发现：活细胞如何“智斗”肿瘤耐药？

本综述深入剖析了不同类型的活细胞如何利用其天然的生物学特性，针对性地瓦解肿瘤的防御机制：

图1 肿瘤放疗增敏应用中活细胞的示意图。本图阐释了介导放射抵抗的关键因素，以及基于活细胞的平台如何通过靶向递送、缺氧调节、DNA修复抑制和细胞周期干预等协同机制增强放疗效果。

一、精准递送：利用“生物趋化”突破递送屏障

传统的药物递送依赖被动扩散，效率低下。而活细胞具有天然的肿瘤趋向性（Tumor Tropism）：

• 干细胞（Stem Cells）： 利用 CXCR4/SDF-1 轴，像“雷达”一样主动追踪肿瘤信号，穿透血脑屏障等生理障碍，将携带的高Z元素纳米粒子或治疗基因精准送达肿瘤深部。

图2 干细胞在肿瘤放疗增敏中的应用。本图展示了干细胞在放疗增敏领域的应用进展，其通过靶向递送放疗增敏剂、抑制DNA修复及表达功能因子等方式，可抑制肿瘤生长、复发并诱导细胞凋亡。

• 免疫细胞（Immune Cells）： 巨噬细胞和中性粒细胞可作为“特洛伊木马”，吞噬并携带放疗增敏剂，响应炎症信号并在肿瘤部位释放药物。

图3 免疫细胞在肿瘤放疗增敏中的应用。本图阐述了三种不同免疫细胞（巨噬细胞、NK细胞和T细胞）的独特生物学特性，以及它们在放疗增敏应用中的不同作用机制。

• 细菌（Bacteria）： 厌氧菌（如沙门氏菌、梭状芽胞杆菌）偏好缺氧环境，能特异性定植于放疗难以触及的肿瘤坏死核心。

图4 细菌在肿瘤放疗增敏中的应用。本图展示了工程化细菌在放疗增敏中的策略及具体应用实例，包括：递送放疗增敏剂、改善厌氧环境、调控细胞周期以及激活免疫反应。

二、逆转缺氧：打造“生物制氧工厂”

缺氧是放疗耐药的元凶之一（氧气是固定DNA损伤的关键）。活细胞提供了持续的供氧方案：

• 工程细菌： 表达过氧化氢酶（Catalase），将肿瘤内高浓度的过氧化氢（H₂O₂）转化为氧气，直接缓解缺氧。
• 蓝细菌/微藻（Cyanobacteria）： 利用光合作用，在光照下原位产生氧气，不仅改善缺氧，还能辅助光动力治疗。

图5 蓝藻在肿瘤放疗增敏中的应用。本图展示了肿瘤缺氧微环境，以及蓝藻通过光合作用产氧的作用原理与增敏效应。

三、协同杀伤：多维度打击肿瘤防线

• 抑制DNA修复： 间充质干细胞（MSCs）可通过下调 STAT3 信号通路，抑制肿瘤细胞的DNA修复能力，使其对辐射更敏感 。
• 细胞周期干预： 细菌毒素（如CDT）或工程化药物释放可将肿瘤细胞阻滞在对辐射最敏感的 G2/M期。
• 免疫激活： 放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），而 CAR-T/CAR-NK 细胞或细菌（如表达LPS的革兰氏阴性菌）能进一步放大这一效应，将“冷”肿瘤转变为免疫细胞浸润的“热”肿瘤。

四、临床意义与应用前景

这项研究揭示了活细胞疗法在放疗增敏中的巨大转化潜力，不仅是简单的“1+1>2”，而是机制上的深度融合：

• 临床协同效应： 综述中提到，CAR-T细胞与放疗的联合应用已在淋巴瘤和肝转移患者的I/II期临床试验中显示出持久的抗肿瘤反应 。
• 克服传统局限： 活细胞作为“动态药物工厂”，解决了传统增敏剂半衰期短、分布不均的问题，实现了长效、精准的治疗。
• 个性化定制： 无论是利用患者自身的免疫细胞，还是工程化改造的益生菌，都为未来的精准肿瘤医疗提供了丰富的工具箱。

五、挑战与未来展望

尽管前景广阔，但活细胞放疗增敏走向临床仍面临严峻挑战：

• 生物安全性： 活体微生物（如细菌、病毒）可能带来感染风险，需引入“自杀基因”或严格控制毒力。
• 生产与质控： 活细胞制剂的规模化生产（GMP标准）、批次稳定性及保存运输比化学药物更为复杂。
• 模型局限性： 现有的动物模型难以完全模拟人体复杂的免疫微环境，未来需结合 3D生物打印肿瘤模型和类器官芯片进行深入验证。

未来的研究方向将聚焦于利用合成生物学技术设计更智能的基因电路，实现活细胞在肿瘤部位的可控增殖、按需释放和安全清除。

六、总结

活细胞凭借其独特的肿瘤趋向性、微环境调节能力和多功能负载潜力，正在重塑肿瘤放疗的格局。从干细胞的精准导航到细菌的缺氧逆转，这些微小的生命体正在成为协助放疗攻克癌症堡垒的强大盟友。

引用方式：

Xu Hn, Feng Rj, Liu Hr. Advances in the Application of Living Cells in Tumor Radiosensitization. BIO Integration. 2025. Vol. 6(1). DOI: 10.15212/bioi-2025-0097