导读——

近年来，多药耐药（MDR）与广泛耐药（XDR）分枝杆菌感染正迅速成为全球公共卫生的隐忧，尤其是在结核病与非结核分枝杆菌（NTM）感染治疗中，传统抗生素疗效大打折扣。越来越多研究发现，细菌通过“外排泵”系统主动排出抗生素，是导致药效下降的关键机制之一。外排泵抑制剂（Efflux Pump Inhibitors, EPIs）作为一种新兴的“辅助治疗工具”，有望恢复传统药物的杀菌活性，逆转耐药。

主要内容

近期，最新发表在BIO Integration上的综述文章《Combating Multi-drug Resistant Mycobacterium Species by Efflux Pump Inhibitors: Contemporary Trends》系统梳理了分枝杆菌的外排泵类型、耐药机制及多种潜在EPI分子，提出将其与抗生素联合应用可显著提升疗效，是未来抗感染策略的新方向。本文将解读这一领域的研究进展与应用前景。

一、分枝杆菌耐药问题为何越来越严峻？

结核病虽然可防可治，但耐药菌株的出现极大阻碍了全球防控进展。据世界卫生组织（WHO）2023年报告，2022年全球约有750万人被诊断为结核病，其中耐多药和利福平耐药型结核病（MDR/RR-TB）仍占有相当比例，常规疗法的治愈率亟待提高。与此同时，非结核分枝杆菌（如 M. abscessus、M. avium 等）在肺部感染、皮肤感染及免疫抑制患者中日益活跃，也表现出显著的耐药性。

耐药性不仅源于细菌基因突变，还涉及其主动防御机制——外排泵（Efflux Pumps）的广泛参与。

图1. 细菌耐药模式的示意图，包括抗生素降解酶、抗生素修饰酶、细胞膜通透性降低及外排泵作用。

二、什么是外排泵？它是细菌的“逃生通道”

外排泵是一类跨膜蛋白复合体，能够主动将细胞内的毒性物质，包括抗生素，泵出胞外，从而降低药物浓度，使细菌存活下来。分枝杆菌中已识别出多种外排泵家族，主要包括：

·MFS（主要促进子家族）

·ABC（ATP结合盒家族）

·SMR（小多药抗性家族）

·RND（耐药-营养物质外排家族）

例如，在结核分枝杆菌中，Rv1258c（Tap）等泵可增强对利福平、异烟肼等抗生素的耐受性。

图2:分枝杆菌膜结构及外排泵家族示意图

三、外排泵抑制剂：不是杀菌药，却能“放大”药效

外排泵抑制剂（EPIs）是一类能阻断外排泵功能的分子，它们通过干扰泵的能量来源或改变蛋白构象，提升抗生素在细菌中的保留时间与浓度，从而恢复其杀菌效果。

目前研究较多的EPIs包括：

此外，研究者还发现多种天然黄酮类、多酚类、萜类化合物具有一定抑制活性，为低毒性候选药提供了线索。

四、为何EPI联合疗法前景可期？

·旧药新用的潜力：

EPI作为抗生素佐剂（adjuvants）可增强药效，恢复敏感性，延长使用寿命。

·延缓耐药发展：

联合EPI可减缓耐药性的进展。

·广谱适用性：

EPI在多药耐药分枝杆菌感染的巨噬细胞和小鼠模型中表现出良好疗效，具有广泛适用潜力。

·临床挑战：

目前缺乏分枝杆菌外排泵的晶体结构和与配体共结晶的蛋白结构，阻碍药物设计；需高通量筛选、大型化合物库、计算方法结合体外体内实验等手段加速筛选与优化。

结语

在抗生素疗效不断减弱的今天，外排泵抑制剂（EPIs）的加入或许是延长抗菌药“生命期”的关键钥匙。不仅能恢复耐药菌对现有药物的敏感性，还可能降低剂量、减少毒副作用。尽管仍面临结构解析与筛选技术等挑战，EPI辅助疗法的前景，值得科研与临床共同期待。

引用方式：

Kumar G, Mondal P, Kadam A et al. Combating Multi-drug Resistant Mycobacterium Species by Efflux Pump Inhibitors: Contemporary Trends. BIO Integration. 2025. Vol. 6(1). DOI: 10.15212/bioi-2025-0034