近日，山东大学药学院展鹏教授课题组在Acta Materia Medica上发表了题为“Recent advances in the molecular design and applications of proteolysis targeting chimera-based multi-specific antiviral modality”的综述论文（http://doi.org/10.15212/AMM-2023-0019），总结并讨论了PROTAC策略在抗病毒药物领域的研究进展。

病毒感染疾病严重危害人类生命健康与社会发展。艾滋病、乙肝等慢性传染性疾病依然难以根治。近年来甲流H1N1、埃博拉病毒、寨卡病毒、基孔肯雅热及三次高致病性冠状病毒等新发病毒频频爆发，未来可能爆发的新病毒将是人类面临的潜在威胁。因此，研发全新作用机制的抗病毒药物是当前及未来的重大科研课题。

多特异性药物（Multispecific drugs ）代表现代药物研发的新一轮革命性浪潮。特别是蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC），作为多特异性药物的典型类型，利用邻近诱导效应（Proximity-Induced Reactivity）同时招募靶蛋白和E3泛素连接酶，从而形成靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶的三元复合物，使靶蛋白被E3连接酶泛素化。被泛素化的蛋白可以被细胞内的蛋白酶体特异性识别并降解，与此同时PROTAC被释放重新参与循环（图1）。

图1 PROTAC介导的蛋白质降解的机制图

PROTAC技术通过利用生物体内天然存在的泛素蛋白酶体系统（UPS）来诱导靶蛋白催化降解，已成为一种很有前景的药物设计策略（图1），区别于传统小分子抑制剂“占据驱动”的独特作用机制使PROTAC技术得到了广泛关注和应用，其在抗病毒领域的优势也逐渐显现。

在这篇论文中，作者首先介绍了当前传统抗病毒药物研发的瓶颈以及PROTAC技术具有的独特优势，包括高催化活性、克服耐药突变、高选择性和靶向“不可成药”蛋白等。接着详细总结了近年来已报道的针对不同靶点的抗病毒PROTACs：1）靶向NS3/4A的抗HCV PROTACs；2）靶向血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）及聚合酶核酸内切酶的抗流感病毒PROTACs；3）靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK9）的抗HCMV PROTACs；4）靶向3CLpro的抗SARS-CoV-2的PROTACs等。

同时作者也指出，PROTAC技术仍然面临许多问题和挑战：1）PROTAC的高分子量；2）较差的细胞渗透性；3）E3连接酶及linker的种类与数量有限；4）当PROTAC浓度高时观察到的“Hook效应”；5）验证作用机制所涉及的方法复杂性（图2）；6）在长期使用的慢性疾病中PROTAC的潜在毒性等。

图2 PROTAC在抗病毒领域的作用机制的表征方法

尽管PROTAC技术在抗病毒领域的应用处于起步阶段，成功的抗病毒PROTACs数量相对较少，但已报道的抗病毒PROTACs的显著生物活性足以证明它们在具有催化活性以及克服病毒耐药突变等方面具有独特的优势。随着靶向蛋白降解技术的不断发展以及对病毒结构功能的深入认识，基于PROTAC的多特异性抗病毒药物一定会为患者带来新的福音。