Purified Immunoglobulin F(ab′)2 Protects Mice and Rhesus Monkeys against Lethal Ricin Intoxication

精制免疫球蛋白防治实验动物蓖麻毒素中毒作用及机制探索

作者：Jingjing Tian , Cong Li , Bochang Shi , Hui Han , Yuan Liu , Lingyun Tan , Keyu Wang, Fang Yan , Wei He, Bo Li , Naxin Zheng, Huabin Li , Xinyu Li , Chongyu Tian , Yuanqiang Zheng , Zhongpeng Zhao , Ruiwen Fan

Zoonoses杂志近日刊发了赵忠鹏团队的一篇原创研究《Purified Immunoglobulin F(ab′)2 Protects Mice and Rhesus Monkeys against Lethal Ricin Intoxication》（精制免疫球蛋白防治实验动物蓖麻毒素中毒作用及机制探索 ）。

蓖麻毒素是一种来自蓖麻植物的天然毒素，是一种剧毒的神经毒剂。蓖麻毒素既可导致人体恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状，又可引起头痛、肌肉疼痛、口干等中毒症状，还可引起脱水、免疫系统抑制以及生殖系统的疾病。蓖麻毒素作为一种潜在的生化武器，能够在战时造成严重的人员伤亡，同时也是一种常见的农业和工业毒物，在平时误食后能够造成人员和牲畜的伤亡，凸显了蓖麻毒素防控的紧迫性。

随着世界百年未有之大变局的逐步展开，防生反恐也进入了新阶段。伴随着生物科技的日新月异，生物经济的突飞猛进，有必要开发一系列有效应对蓖麻毒素中毒的产品，以解决蓖麻毒素防控的“燃眉之急”。美国Siga Technologies公司研发了蓖麻毒素新型疫苗，能够诱导机体产生中和抗体。英国防化生物研究所研发了一种针对蓖麻毒素A亚单位的中和抗体。美国农业部和国立卫生研究院开发了针对蓖麻毒素B亚单位的广谱中和抗体。为了防控蓖麻毒素中毒，特别需要开发一个有效的蓖麻毒素特异性解毒剂。

1890年，法国微生物学家Emile Roux和Alexander Yersin使用马血清来治疗白喉，标志着动物血清被动免疫法的开端，至今已过百年，不断有新技术迭代和新产品上市。本小组利用20余年的时间，巩固和发展了治疗性抗体制备和评价技术平台，预研了7个产品，针对毒素、病毒、细菌等不同有害生物物质，有1个产品上市（破伤风）、2个产品完成Ⅰ期临床试验研究（蓖麻毒素、葡萄球菌肠毒素）、4个产品（非典病毒、天花病毒、埃博拉病毒、新冠病毒）完成实验室阶段的研究。

本研究过程中，借助现代生物制药技术和新型递送技术，成功开发出具有显著优势的抗蓖麻毒素免疫球蛋白 F(ab′)2 产品。（1）纯化和灭活抗原，抗原纯度超过90%，灭活后保留了免疫原性而去除了毒性，制定了抗原的放行质量标准；（2）免疫马匹，确定了量效、次效等免疫规程，确定了马抗血清的放行质量标准；（3）确定了抗蓖麻毒素免疫球蛋白 F(ab′)2 的生产工艺，终产品纯度超过90%，效价超过1:12800，确定了产品的放行质量标准；（4）改进有针注射方法，选择了无针无痛、可自行给药的新型弹簧式无针皮下注射技术；（5）通过小鼠和猕猴实验动物中毒模型，确认了制品的安全性、有效性；（6）通过单细胞测序技术我们发现 F(ab′)2 主要通过抑制中性粒细胞的增殖、分化和减弱全身炎症反应来发挥强大的保护作用。

总之，我们成功制备了马抗蓖麻毒素免疫球蛋白 F(ab′)2 产品，有希望成为一个有效的蓖麻毒素特异性解毒剂。

作者团队简介：

赵忠鹏团队，围绕关系国计民生的常见多发传染病，依托国家、部委重点实验室和联合实验室，同中国食品药品检定研究院、解放军总医院、北京航空航天大学、中国兽医药品监察所、兰州兽医研究所、清华大学等兄弟单位一道，结合现行生物安全法和生物制品法，利用医学、工程、智能、信息等新技术，开展新型疫苗关键技术和产品研究，欢迎志同道合的朋友一起合作。