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抑制EZH2新方法-首个EED-EZH2蛋白相互作用抑制剂用于抗三阴性乳腺癌
作者:    来源:   时间:2022-08-12   访问量: 802  

近日,澳门大学中华医药研究院梁重恒教授团队、宁波大学杨冠军副研究员、西北工大王万河副教授和香港浸会大学马迪龙副教授等Acta Materia Medica上发表了题为“Identification of a cytisine-based EED-EZH2 protein-protein interaction inhibitor against metastasis in triple-negative breast cancer cells”(doi.org/10.15212/AMM-2022-0006)的研究论文。

三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer, TNBC)是一类组织学分级高、侵袭性强、预后差的乳腺癌亚型。由于其超强的转移和侵袭能力、显著的化疗耐药性和缺乏靶向药物,TNBC已成为临床上乳腺癌致死的主要亚型。EZH2是一种组蛋白甲基转移酶,也是多梳抑制复合物PRC2的一个亚基。它通过PRC2依赖的甲基化组蛋白3上的第27位赖氨酸(H3K27me3),参与转录抑制

多项研究表明,EZH2的过表达与TNBC的发生和发展密切相关。EZH2能促进乳腺癌干细胞(Cancer stem cells, CSC)的扩增,进而导致TNBC的上皮间质转化和转移,EZH2基因缺失可有效抑制TNBC细胞生长。这些研究促进了EZH2小分子抑制剂作为新型抗TNBC药物的研究。

近年来已成功开发了几种EZH2的小分子酶抑制剂,然而,一些研究表明,在TNBC中EZH2的基因敲除和酶抑制之间存在明显表型差异,并进一步在几种癌症模型中证实了EZH2非催化功能的主导作用。此外,癌细胞常对靶向催化功能区的EZH2抑制剂产生耐药突变,从而影响抗癌效果。因此,针对EZH2非催化和催化功能的抑制剂比仅靶向催化活性具有更广泛的治疗潜力。胚胎外胚层发育蛋白(EED)是PRC2复合物的组成部分, 它通过与EZH2互作维持PRC2的酶活性。因此,无论EZH2酶的突变状态如何,阻断EED和EZH2的蛋白-蛋白相互作用(Protein-protein interaction, PPI)可能是抑制EZH2活性的一种新方法。

本研究通过体外虚拟筛选结合荧光偏振分析,成功筛选得到一个具有较高的EED-EZH2 PPI抑制活性的胞嘧啶衍生物1,化合物1通过选择性地与EED结合,阻断EED与EZH2的蛋白相互作用,进而下调的CSCs和迁移相关标志物,有效抑制TNBC细胞增殖和迁移。胞嘧啶衍生物1是首个报道对TNBC具有抗转移活性的靶向EED-EZH2 PPI抑制剂。

本文揭示了胞嘧啶衍生物作为EED-EZH2 PPI抑制剂的研发提供了新的思路,同时展示了EED-EZH2 PPI在TNBC转移的靶向治疗中的可行性和意义。

作者简介:

程莎莎,澳门大学中华医药研究院生物医药博士研究生在读。主要研究蛋白与蛋白相互作用抑制剂在癌症治疗方面的应用。目前以第一作者在Acta Pharm Sin B,和J Hematol Oncol等sci期刊发表论文4篇。

杨冠军生物医药博士,宁波大学海洋学院副研究员。2020年毕业于澳门大学中华医药研究院。主要从事小分子表观遗传调控剂和蛋白蛋白互作抑制剂的开发及作用机理方向的研究。担任Acta Materia Medica杂志青年编委。目前以第一作者及通讯作者在Angew Chem Int Ed Engl,Acta Pharm Sin B,和J Hematol Oncol等SCI期刊发表论文16篇。

王万和,化学博士,西北工业大学医学研究院副教授。2019年毕业于香港浸会大学化学系,主要从事小分子抑制剂的开发及诊疗一体化发光探针的合成。目前以第一作者及通讯作者发表sci论文60余篇。

通讯作者:

马迪龙,香港浸会大学副教授,主要研究方向为开发发光探针,计算机辅助药物发现。在分子建模的辅助下进行配体的合理设计和筛选,以及候选化合物的计算机辅助先导优化方面具有丰富的经验。在多个国际期刊发表> 300篇SCI研究文章。

梁重恒,澳门大学中华医药研究院和健康科学学院教授。主要研究方向为发现重要分子靶标的天然产物、金属基化合物和治疗诊断剂,特别是蛋白质-蛋白质相互作用和基因调控的调节剂。开发用于药物筛选和有害物质检测的发光高通量传感方法,用于质量控制和食品安全。这些研究领域涉及广泛,包括分子生物学、药理学、计算化学、分析化学和化学合成。在多个国际期刊发表>300篇SCI研究文章,h-index: 59 (Scopus),总引用>10000次。

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/),国际标准期刊号(ISSN):2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果,推动全球药学领域的知识共享,打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。 现有来自全球著名学术机构的49位学者担任编委,其中中国17人、美国18人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编,华中科技大学同济药学院李华教授担任执行主编。

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