扩张型心肌病（简称扩心病，DCM) 是一种最常见的原发性心肌疾病，迄今病因和发病机制尚未完全明确，但近年来，随着遗传学的进展，遗传因素在扩心病发病机制中占有重要作用，目前已报道的扩心病已知致病基因超过60个基因，其中，最常见的致病 基因就是肌联蛋白编码基因-TTN。

肌联蛋白基因（ TTN ）位于染色体 2q31， 由365个外显子组成，所编码的肌联蛋白（T itin ），在体内存在多种不同亚型，该蛋白是人体内分子量最大的蛋白质，由 27000-33000个氨基酸，分子量 可达2900-3800 KDa，主要在骨骼肌和心肌组织表达。TTN基因突变可导致多种心肌病，最常见的是扩心病。

2012年《新英格兰医学杂志》权威报道18%散发扩心病患者和25% 扩心病家系是由TTN基因突变引起的。到目前为止，已有超过6000种TTN基因的突变或罕见变异位点与扩心病有关，且大多数分布在A带区 域。

近期，董建增教授团队在 3个 扩心病家系中，利用全外显子序列和一代 Sanger 验证，筛选出3个 TTN 可疑致病突变位点（ c.G20137T, c.G52522T, c.44610- 2a >C） （见原文中的表 -2 ），该突变位点在dbSNP、千人基因、ClinVar 数据库以及外显子组 ExAC数据库 中均未频率记录，且为临床上首次报道与扩心病相关 TTN基因 突变位点。

由于该研究是在扩心病家系，而非散发患者中筛选出的新的 TTN 突变位点，家系中基因与临床表型共分离规律有助于排除遗传噪音所致的假阳性。同时，在该研究的 3个扩心病 家系患者中，存在明显的心律失常（房颤、左束支传导阻滞和室性心动过速）。

通常认为，TTN基因突变所致的扩心病患者临床表型与一般散发扩心病患者之间无明显差异，但少数研究提示TTN基因突变可增加扩心病患者心律失常（房颤、非持续性室性心动过速和持续性室性心动过速）和心血管事件发生的风险。至于在该研究的扩心病家系-A中，是否存在 TTN基因 位点突变（c.G52522T）引起血糖代谢异常或糖尿病的问题，目前未见相关报道，值得进一步探讨。

此外，对所筛选出来的TTN基因突变位点进行功能学验证，将更能明确该突变位点是否为致病突变。但由于TTN基因太大，在进行常用的斑马鱼模型功能验证时，基因克隆上会增加额外的困难。而扩心病家系中致病基因突变位点的明确，有利于家系成员的筛查，对突变位点携带者进行早期诊断及早期药物治疗，有助于延缓扩心病临床进程，降低扩心病的病死率。

同时，该研究中这些新的TTN基因突变位点的发现，扩大了中国扩心病患者TTN突变谱，为中国扩心病患者的诊断和治疗提供了新的基因靶点。

述评者背景：

李小平， 副主任医师/研究员，博士/博士后，博士生导师，第七届中华医学会电生理与起搏分会青年委员 ，第三届四川省心电生理与起搏专委会青年委员会副主任委员。曾先后在加拿大和美国公派留学，主要从事临床心脏电生理工作，研究领域为心肌病和心律失常临床预后及遗传学研究。近10年来，以项目负责人，主持国家自然科学基金3项，以第一作者或通讯作者（包括并列）发表SCI收录论文29篇。2014年入选四川省学术和技术带头人后备人选，2015和2016年分别获四川省青年科技奖（青年人才）。

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https://www.ingentaconnect.com/content/cscript/cvia/2020/00000004/00000004/art00001

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