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AMM新研究|千金二萜烷杂合体的设计合成及其抗炎作用机制研究
作者:ISE    来源:   时间:2022-08-12   访问量: 492  

近日,沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授团队Acta Materia Medica上发表了题为"New lathyrane diterpenoid hybrids have anti-inflammatory activity through the NF-κBsignaling pathway and autophagy" 的研究论文(doi.org/10.15212/AMM-2022-0008)。

炎症是生物组织受到刺激或外伤、感染等组织损伤所产生的一种以防御反应为主的基本病理过程,通常炎症对宿主有益,但炎症反应失控可引起组织损伤,促进急性或慢性炎症疾病的发展。慢性炎症会引发多种疾病如癌症、代谢紊乱、心脑血管疾病和糖尿病;急性炎症也会严重损害人体健康甚至死亡。因此,开发抗炎效果好而毒副作用低的抗炎药物具有重大意义。

天然产物在药物发现中具有重要作用,黄酮类、木脂素、萜类和生物碱等植物来源的天然产物被报道具有抗炎活性。结合文献报道及课题组前期研究结果发现,千金子中的千金二萜烷类化合物具有良好抗炎活性。为了提高该类化合物的抗炎作用,得到更具有研发价值的先导化合物,本文利用分子杂化策略,首先以1,2,3-三氮唑为linker,合成千金二萜烷(续随子醇和环氧续随子醇)和抗炎药物(乙酰水杨酸)或抗炎活性的天然产物(查尔酮、3-羟基黄酮)的杂合体,并评价了这些杂合体的抗炎活性。

抗炎活性测定结果表明,千金二萜烷与3-羟基黄酮杂合后可使抗炎活性大幅提升;继续对千金二萜烷/3-羟基黄酮杂合体进行优化后,得到了抗炎活性活性较强而毒性较低的杂合体8d1。

对化合物8d1的抗炎作用机制进行初步探究发现,化合物8d1能够下调COX-2和iNOS的表达,还通过下调相关蛋白的表达及抑制NF-κB蛋白入核等抑制NF-κB通路的激活。同时,8d1可以通过促进自噬发挥抗炎作用,具体表现为p62蛋白表达量减少以及LC3BII/LC3BI比例升高。

本研究采用经典的分子杂化策略设计并合成千金二萜烷-抗炎小分子杂合体,成功得到抗炎活性显著提升的化合物,并对其抗炎作用机制进行初步探索。本研究的工作丰富了千金二萜烷衍生物的种类,为后续对千金二萜烷衍生物的进一步开发奠定了基础。

第一作者介绍

王望,沈阳药科大学无涯创新学院博士研究生,研究方向为天然产物结构修饰,目前以第一作者发表SCI论文6篇。

熊靓靓,沈阳药科大学无涯创新学院硕士研究生,研究方向为活性天然产物作用机制研究,目前以第一作者发表SCI论文2篇。

通讯作者介绍

陈丽霞,沈阳药科大学无涯创新学院教授,博士生导师。辽宁省“兴辽英才计划” 青年拔尖人才,辽宁省“百千万人才工程”百人层次,沈阳市高层次人才领军人才,沈阳市优秀科技工作者。聚焦于肿瘤、炎症、病毒和耐药菌感染等重大疾病的相关靶点,从中药及天然药物中发现活性先导化合物;基于化学生物学进行中药及天然药物作用靶点和机制研究;对中药及天然药物有效成分进行结构衍生化研究。

主持国家自然科学基金项目5项,其他省部级科研项目15项和多项横向课题。在Nat. Prod. Rep., J. Exp. Clin. Canc. Res., Clin. Transl. Med., Acta Pharmaceutica Sinica B, J. Med. Chem., Pharmacological Research, Eur. J. Med. Chem.等国际著名期刊上发表SCI论文180多篇,其中IF>10文章5篇,IF>5文章50篇,一区40篇,热点和高被引论文1篇,被引用4300多次,H因子32 (scopus)。担任《Acta Materica Medica》副主编、《Zoonoses》、《沈阳药科大学学报》、《中国药物化学杂志》编委,《World Journal of Traditional Chinese Medicine》青年编委。副主编《天然药化》、《波谱解析》等教材。入选 “全球顶尖前10万科学家排名”

孙德娟,沈阳药科大学无涯创新学院副教授。以第一作者(或并列第一作者)在Acta Pharmaceutica Sinica B,Cell Proliferation, European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic chemistry等期刊上发表SCI论文15篇,其中一区论文10篇,IF>10的1篇,IF>5的8篇。主持中国博士后科学基金面上项目(2021M693957)、辽宁省教育厅2020年度高等学校基本科研项目(面上项目UKZ0919),获得沈阳药科大学高层次人才引进启动基金。十四五规划教材《中药化学》(科学出版社)编委,《Acta Materia Medica》、《沈阳药科大学学报》青年编委。

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/),国际标准期刊号(ISSN):2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果,推动全球药学领域的知识共享,打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。 现有来自全球著名学术机构的49位学者担任编委,其中中国17人、美国18人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编,华中科技大学同济药学院李华教授担任执行主编。

 
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